永乐七年（1409年），朱棣依例派使者携带大量财物前往蒙古各部招抚。其中瓦剌接受了招抚，首领就被敕封为王；而鞑靼可汗本雅失里，不仅拒绝招抚，而且杀了明朝使者郭骥，接着又出兵攻打明朝边境。朱棣闻讯后，立即任淇国公邱福为征虏大将军，统兵10万，讨伐鞑靼。不料邱福大意轻敌，中了鞑靼的埋伏，在克鲁伦河（今蒙古共和国境内）全军覆没。败讯传回朝中，朱棣震怒，决定来年春亲征漠北。
永乐八年（1410）春，朱棣统兵50万，亲征塞北。这年五月，明军与鞑靼军在斡难河畔大战，最后鞑靼惨败，可汗本雅失里只带着7骑渡河逃脱。由于天气炎热，不宜久战，朱棣就凯旋回京。此后朱棣又在永乐十二年（1414年）、永乐二十年（1422年）、永乐二十一年（1423年）三次亲征漠北，有效地打击了蒙古贵族的侵扰，不过也耗费了大量的财力和人力。有不少大臣劝谏朱棣暂停征讨，休兵养民，可朱棣执意不听。永乐二十二年（1424），朱棣又第五次亲征鞑靼的阿鲁台部落。这次出兵非常不顺，由于边防情报错误，阿鲁台早就逃走了，可朱棣毫无知情。明朝大军在茫茫荒漠中日夜行军，却连敌军的影子都没有见到。时日一久，将士们都疲惫不堪，军粮也快耗尽了，朱棣只好班师回朝。就在回京途中，朱棣就病倒了。七月下旬，大军行至榆木川（今内蒙古乌珠穆沁附近），朱棣就病逝了，享年65岁。临终前，朱棣留下遗诏，传位给太子朱高炽，并下令丧礼从简。他死后，葬于长陵，谥号“文皇帝”，庙号“太宗”，到嘉靖十七年（1538年）改庙号为“成祖”。